Вероломное нападение фашистской Германии на Советский союз 22 июня 1941 года прервало мирный труд нашего народа. Великая Отечественная война резко изменила жизнь не только железных дорог, но и всей страны.
В дорожной газете «Звезда» от 22 июня 1941 года было опубликовано сообщение: «Дорога выполнила свои обязательства в социалистическом соревновании. К 18 июня полугодовой план перевозок выполнен досрочно как по погрузке, так и по выгрузке». Это был последний предвоенный рапорт железнодорожников Северо-Кавказской магистрали Родине.
Страна перестраивалась на военный лад. В новых непростых условиях пришлось работать и железнодорожникам Северного Кавказа. Они формировали и отправляли воинские эшелоны с оружием, боеприпасами, продовольствием. Составитель поездов станции Каменоломни комсомолец Мустафин овладел скоростным методом работы и формировал составы за 2-3 часа, вместо 12 часов по норме. Молодёжная бригада старшего машиниста Голубева (станция Батайск) выполняла работу, установленную для двух бригад, и вместо 8 поездов формировала 12. Так работали тысячи железнодорожников.
К осени 1941 года немецко-фашистским захватчикам удалось приблизиться к Северному Кавказу. К концу сентября 1941 года Северо-Кавказская магистраль стала прифронтовой, а Ростовское и Шахтинское отделения находились в зоне непосредственных военных действий. Работать стало намного сложнее, но движение поездов не прекращалось. Сотни машинистов в тяжёлых прифронтовых условиях водили поезда точно по графику.
Значительная часть квалифицированных кадровых работников ушла в действующую армию, полк народного ополчения, спецформирования. На транспорт пришли женщины, подростки, молодёжь. Новые кадры срочно обучали железнодорожным профессиям. Массовый трудовой и боевой героизм железнодорожников позволил в неимоверно трудных условиях военного времени выполнять многократно возросшие объёмы перевозок, осуществлять мобилизационные доставки грузов, эвакуацию людей и оборудования.
Но и в эти годы суровых испытаний дорога продолжала работать и строиться, возводились новые объекты. Так, в рекордно короткий срок – с июля по сентябрь 1941 года – через реку Дон был построен новый железнодорожный мост, увеличивший пропускную способность ростовского участка. Огромных усилий стоило строительство в 1941-1942 годах новых линий Кизляр – Астрахань и Крымская – Тамань, имевших важное значение для обороны Северного Кавказа и обеспечения действующих войск. Так, ярким примером самопожертвования является история шестерых движенцев, работавших на маленьком разъезде участка Кизляр – Астрахань. Однажды после очередной бомбёжки погибли все, кроме Екатерины Коняевой. Девушка не растерялась, разыскала под обломками телефон, подключила его к линии и приступила к работе. Двое суток на пустынном разъезде под открытым небом Екатерина Коняева работала за шестерых, но ни один поезд не был задержан!
За время Новороссийско-Таманской операции для снабжения войск фронта было подведено 255 военных эшелонов. Железнодорожники обеспечивали подвоз вооружения, грузов снабжения, а также эвакуацию раненых и больных.
В боях за спасение станций и узлов, защищая их от налётов вражеской авиации, участвовали дивизионы бронепоездов, сформированные в основном из добровольцев-железнодорожников, овладевших несколькими железнодорожными и военными профессиями. Строили бронепоезда и бронедрезины на заводах Новороссийска и Владикавказа, в вагонных и локомотивных депо Махачкалы, Тимашевская, Тихорецкая, Новороссийска, Ставрополя. Здесь же оборудовали санитарные поезда.
К июлю 1943 года совместными усилиями военных и гражданских железнодорожников при помощи местного населения были восстановлены 3062 км главных и 675 км станционных путей, 765 искусственных сооружений, в том числе три тоннеля и 111 больших и средних мостов.
9 октября 1943 года Таманский полуостров, а вместе с ним Кубань и весь Северный Кавказ были освобождены. А уже 5 ноября шестерым железнодорожникам СКЖД Президиум Верховного Совета СССР присвоил звание Героя Социалистического труда.
В марте 1944 года Северо-Кавказская железная дорога выполнила план погрузки на 117 %. В то время дороге было присуждено первое место во Всесоюзном социалистическом соревновании, вручено Переходящее Красное знамя. Передовыми предприятиями дороги были признаны станция Батайск, Батайская дистанция пути, Тихорецкая дистанция связи.
Железнодорожники юга России с честью выдержали все испытания и триумфально вошли в Берлин в 1945 году вместе с первым военным составом. Первый эшелон с техникой и боеприпасами в поверженный Берлин командование доверило привести машинисту Северо-Кавказской железной дороги Андрею Егоровичу Лесникову.
Машинист локомотивной бригады депо Глубокая Андрей Лесников отслужил на фронтовом посту все годы войны. После Победы он восстанавливал разрушенное железнодорожное хозяйство, большей частью на полигоне Северо-Кавказской магистрали. В 2005 году на СКЖД в память о легендарном машинисте пассажирскому электровозу ЧС-ЧТ № 535 локомотивного депо Лихая было присвоено имя «Андрей Лесников».
В 1945 году был разработан план капитального восстановления и развития СКЖД на период 1946-1950 годов.
На Северо-Кавказской железной дороге в послевоенный период появились новые электрифицированные участки, современные локомотивы, дорожная техника и средства связи, а также приборы, обеспечивающие безопасность движения. Были внедрены новые устройства полуавтоматической переездной сигнализации для подъездных путей, тоннельной сигнализации и т.д. Системы автоблокировки, электрической централизации постепенно вошли в обыденную жизнь магистрали.